פלורת המעיים: השג יותר אנרגיה מפחות מזון

2024 מְחַבֵּר: Seth Attwood | [email protected]. שונה לאחרונה: 2023-12-16 16:05

בדיקה של אישה עם תלונות על שלשולים מתמשכים וכאבי בטן חריפים גילתה דלקת חריפה של המעי הגס הנגרמת על ידי קלוסטרידיה. לאור עמידות החיידקים לאנטיביוטיקה, הוצעה לחולה שיטת טיפול ניסיונית, אך יעילה - השתלת מיקרוביוטה תורמת (מיקרופלורת מעיים).

לאחר הכנסת 600 מ"ל של תרחיף של צואת תורם למעיים של החולה, לא נצפו עוד הישנות המחלה - המיקרוביוטה של התורם עקרה בהצלחה את הפתוגן וכבשה את נישותיו. אולם כעבור שנה התלוננה האישה בפני הרופא על העלייה המהירה במשקל, בעוד שכל חייה לפני ההשתלה היה לה משקל גוף תקין ויציב. מרגע ההליך העלייה הייתה 15 ק"ג ומשקל הגוף הכולל הגיע ל-77 ק"ג בגובה של 155 ס"מ. למרות כושר ודיאטה, משקל המטופל עלה במהרה על 80 ק"ג. הרופא ציין כי תורם בריא בדרך כלל סובל גם מעודף משקל ואיפשר אפשרות של "זיהום" של השמנת יתר באמצעות המיקרוביוטה. במבט ראשון, להנחה נועזת כזו יש בסיס ראיות מוצק. במאמר זה אדבר על השפעת המיקרוביוטה על העיכול, ומדוע מגוון המינים שלה פוחת, ואחידות מגבירה את הסיכון להשמנה.

גלגולות.

מבוא

ההסתברות לתורשה של השמנת יתר מגיעה ל-80%, אך הבדלים אינדיבידואליים בגנום הגרעיני מהווים פחות מ-2% מהשונות במשקל הגוף באוכלוסייה. בנוסף, הגנום הגרעיני מועבר לילד כמעט באופן שווה מכל הורה, אך ילדים יורשים השמנה בתדירות גבוהה משמעותית מאמהותיהם. תופעה זו מוסברת לעתים קרובות על ידי ההשפעה על חילוף החומרים של המיטוכונדריה, שיש להן DNA משלהן ואשר נעדרות בראש הזרע; לכן, הגנום המיטוכונדריאלי עובר בתורשה של העובר רק מביצית האם. עם זאת, התוצאות של מחקר על הגנום המיטוכונדריאלי מסבירות אפילו פחות מקרים של תורשה של השמנת יתר. לפיכך, אם ההורשה של מחלה זו מתווכת רק באופן חלקי על ידי הגנום הגרעיני והמיטוכונדריאלי, אז אולי השמנת יתר מועברת לילדים בעיקר דרך הגנום האנושי השלישי - המיקרוביום (מערכת של גנים של המיקרוביוטה), שעובר גם בתורשה מ. האם?

תורשה ושונות של מיקרוביום

התפתחות תוך רחמית מלווה בסטריליות מוחלטת של העובר, אשר לראשונה מקבל מיקרוביוטה, מתגבר על תעלת הלידה במהלך הלידה הטבעית. לכן, לתינוקות שנולדו באופן טבעי יש מיקרוביוטה מגוונת יותר מאלה המופקים בניתוח קיסרי. כמו כן, מחקרים הראו שלילדים שנולדו בניתוח קיסרי יש סיכון גבוה יותר להשמנה. עם זאת, הרכב המיקרוביוטה בילדים אלו מתנרמל בהדרגה במצב של הנקה, מה שמבטיח את הדומיננטיות של ביפידובקטריות ולקטובצילים, המדכאים את אוכלוסיות החיידקים האופורטוניסטיים והקלוסטרידיות. לידה טבעית והנקה מהווים את עמוד השדרה של המיקרוביוטה, הנמשכת בדרך כלל לכל החיים. העשרה נוספת של המיקרוביוטה בסוגים אחרים של חיידקים תלויה באורח החיים.

כך, למשל, הביקור בגן מהווה גורם משמעותי ועצמאי בהגדלת מגוון המינים של המיקרוביוטה. מצד שני, השימוש הנרחב באנטיביוטיקה ובחומרי חיטוי, כמו גם תקנים סניטריים והיגייניים מחמירים, מפחיתים את שער החליפין של המיקרוביוטה בין אנשים וגיוון שלה (קרא עוד על השפעת האנטיביוטיקה על המיקרוביוטה והריח הרע כאן).לפיכך, אנו יכולים לדבר על התורשה והשונות של המיקרוביום.

מבנה מיקרוביוטה

עם הגיל, מספר תאי החיידק במעי מגיע בהדרגה ל-100 טריליון, מה שעולה פי 10 על מספר תאי הגוף עצמו באדם בוגר. יחד עם זאת, בשל גודלם הקטן של החיידקים, כל המיקרוביוטה שוקלת עד 2 ק ג ומשתלבת במעי הגס.

כ-60% מתכולת פי הטבעת הם מיקרואורגניזמים, שמושבותיהם גדלות על סיבי המזון הצומח (צלולוזה), תוך שימוש בהם כמזון ושלד, ובכך יוצרים עקביות גבשושית של צואה. למרות המספר המשמעותי של חיידקים, האינטראקציה שלהם עם גוף האדם נחשבה זה מכבר על ידי מדענים אך ורק במסגרת של קומנסליזם, שבו המיקרואורגניזם מרוויח מהקשר, והמקרואורגניזם אינו מקבל תועלת או נזק. עם זאת, עם התפתחותן של שיטות גנוטיפ, מושג המיקרוביוטה השתנה באופן משמעותי.

נמצא שמגוון המינים של המיקרוביוטה מגיע ל-300-700 מינים של מיקרואורגניזמים, והגנום הכולל שלהם מורכב מ-10 מיליון גנים, שהם פי 300 מהגנום האנושי. סיכום כזה של הגנים של המיקרוביום והשוואה של מספרם לזה שבבני אדם הוא לא רק מילת מפתח כאן. גנים חיידקיים רבים משלימים באופן תפקודי את הגנום הגרעיני האנושי, והאינטראקציה בין המינים של מיקרואורגניזמים כל כך קרובה עד שמינים מסוימים ממש לא יכולים לחיות זה בלעדיו. גילויים אחרונים בכיוון זה אפשרו לדבר על הקשר המועיל הדדי בין האדם למיקרוביוטה, ומכלול הגנים שלו נקרא המיקרוביום או הגנום האנושי השלישי. לשם המחשה, אתן דוגמה ספציפית.

פיזיולוגיה של מיקרוביוטה

במזון צמחי, אנו צורכים פולימרים פרוקטוזים (פרוקטנים), שאין לנו אנזימים משלנו לפירוק לסוכרים פשוטים. פרוקטנים לא מטופלים אינם נספגים, והצטברותם במעיים גורמת להפרעות קשות, ובחלל הפה הם משמשים חיידקי עששת כדי להיצמד לאמייל השן. אנו נעזרים בביפידובקטריה ולקטובצילים, שיש להם גנים אנזימים לפיצול פרוקטנים ללקטאט ואצטאט. מטבוליטים אלו יוצרים תנאים חומציים יותר המפחיתים את התפשטותם של חיידקים אופורטוניסטים הרגישים לחומצה וגורמי שלשול. בנוסף, לקטט ואצטט משתמשים בסוגים אחרים של מיקרופלורה ידידותית כמקור אנרגיה, המייצרים בוטיראט - מקור האנרגיה העיקרי לתאי אפיתל מעיים ומעכב חדירת פתוגנים תוך-תאיים לתוכם, ותרכובת זו גם מפחיתה את הסיכון ל לפתח קוליטיס כיבית וסרטן המעי הגס. אז, רק כמה סוגים של חיידקים מסנתזים חומר מרפא ממרכיבי מזון מסוכנים לגוף, ומגנים על הנישה שלהם מפני מתחרים, כבונוס לאדם, מדכאים את הצמיחה של פתוגנים במעיו! כעת תארו לעצמכם כיצד משולבים עשרות ומאות מינים של מיקרואורגניזמים לשרשראות מטבוליות ארוכות ומסועפות יותר המייצרות חומצות אמינו חיוניות, ויטמינים ומטבוליטים אחרים, ובכך מווסתות את העיכול, החסינות ואפילו ההתנהגות שלנו, כולל מזון.

מיקרוביוטה והשמנת יתר

ההשפעה המשמעותית של מיקרוביוטה על השמנת יתר הוכחה לראשונה ללא מיקרואורגניזמים לחלוטין וגדלה בתנאים סטריליים. בדרך כלל, לעכברים סטריליים יש בדרך כלל 42% פחות רקמת שומן מאשר לעכברים דומים עם מיקרופלורה. במקביל, עכברים סטריליים רזים יותר צורכים 29% יותר מזון מאשר עמיתיהם השלמים יותר עם מיקרופלורה. החוקרים העבירו מיקרופלורה מעכברים רגילים לעקרים וראו עליה של 57% ברקמת השומן תוך שבועיים, למרות ירידה של 27% בצריכת המזון!

המחברים הגיעו למסקנה שמיקרופלורה עוזרת להפיק יותר אנרגיה מפחות מזון. במקביל, היעילות האנרגטית של העיכול עם המיקרופלורה עולה כל כך עד שהעודף של הקלוריות שנוצר מאוחסן ברקמת השומן.

התוצאות שהתקבלו במחקר זה נובעות מהמגוון הנמוך של גליקוזידאזות המסונתזות באופן עצמאי על ידי גוף היונקים - אנזימים לפיתוח קשרים במולקולות פחמימות מורכבות כמו סיבים צמחיים. לשם השוואה, אם בגנום שלנו יש רק 20 גנים לסינתזה של גליקוזידאזות, אזי המין בקטריואיד לבדו מסנתז 261 סוגי גליקוזידאזות, והמיקרוביום כולו מכיל 250,000 גנים לסינתזה של אנזימים אלו. לפיכך, בהיעדר מיקרוביוטה, סיבים עשירים באנרגיה עוזבים את הגוף עם צואה, לא מספקים את הצרכים הקלוריים, ולכן עכברים סטריליים אוכלים יותר ושוקלים פחות מעמיתיהם עם מיקרופלורה רגילה. תוצאות מחקרים אלו מעלים מבלי משים את הרעיון של שיטה לטיפול בהשמנת יתר על ידי הרס מוחלט של המיקרוביוטה באנטיביוטיקה. עם זאת, האבולוציה המשותפת של בני אדם ומיקרוביוטה הלכה עד כדי כך שהיישום של רעיון זה הוא בלתי אפשרי, ומנקודת מבט קלינית, הוא מסוכן מאוד.

ראשית, בניגוד לעכברים, אנחנו לא יכולים להרשות לעצמנו לחיות בתנאים סטריליים. הסביבה מכילה מיקרואורגניזמים פתוגניים רבים שישמחו לכבוש נישות נקיות ממיקרופלורה טבעית. לדוגמה, אישה שהמקרה הקליני שלה ניתן בתחילת המאמר קיבלה זיהום בקלוסטרידיה מיד לאחר שטופלה בוואגינוזיס חיידקי במינונים גבוהים של אנטיביוטיקה. שנית, כבר ציינתי שללא מיקרוביוטה, איננו מסוגלים לפרק פרוקטנים בעצמנו, שהצטברותם טומנת בחובה הפרעות עיכול קשות. ולבסוף, שלישית, השימוש באנטיביוטיקה בפועל מראה את ההשפעה ההפוכה - ההשמנה מחמירה, ומיקרוביוטה מגוונת ועשירה יותר בהרכבה מגינה מפני השמנת יתר.

אנטיביוטיקה והשמנת יתר

מאז אמצע המאה הקודמת, נעשה שימוש נרחב באנטיביוטיקה בחקלאות כדי להאיץ את העלייה במשקל של בעלי חיים. לצורך כך מוסיפים את התכשירים למזון באופן שוטף, וכתוצאה מכך 70% מהאנטיביוטיקה המיוצרת מושקעת בגידול בעלי חיים.

ההשפעה החיובית של אנטיביוטיקה על משקל הגוף מיוחסת זה מכבר למניעת זיהומים, מכיוון שחיה בריאה עולה במשקל מהר יותר. אבל מאוחר יותר הוכח שהתלות הזו מתווכת על ידי שינויים בהרכב המיקרוביוטה. השפעה דומה של אנטיביוטיקה על משקל גוף האדם נחשבה לא סבירה, מכיוון שטיפול אנטיביוטי משמש לזמן קצר ובאופן ספורדי. בינתיים, לפני 10 שנים במחקרים נמצא כי אפילו קורס בודד של אנטיביוטיקה מוביל לירידה במגוון המיקרוביוטה האנושית תוך 4 שנים. מטא-אנליזה משנת 2017 של מחקרים על כמעט 500,000 אנשים מצאה ששימוש באנטיביוטיקה בינקות העלה משמעותית את הסיכון להשמנה בשלב מאוחר יותר בחיים, כאשר מינון האנטיביוטיקה נמצא בקורלציה חיובית עם השמנת יתר. לפיכך, הירידה הצפויה במשקל הגוף כתוצאה מדיכוי המיקרוביוטה אינה מתרחשת, אלא בעתיד, להיפך, נצפית התפתחות השמנת יתר. יש להניח שאנטיביוטיקה, ההורסת באופן סלקטיבי נציגים של המיקרופלורה הרגילה הרגישה אליהם, יוצרות מעין "מיקרוביוטה של השמנת יתר".

הרעיון של השרשרת המטבולית הרציפה ו"מיקרוביוטת ההשמנה"

מיקרוביוטה שלמה היא שרשרת מטבולית מתמשכת של תגובות המפרקת סיבים עשירים באנרגיה לתרכובות דלות אנרגיה.במקרה זה, כל מטבוליט ביניים שעדיין מכיל אנרגיה נטמע על ידי החיידק הבא בשרשרת המטבולית, המסוגל לסנתז אנזימים לפירוקו, לספוג את חלק האנרגיה שלו. המטבוליטים הסופיים של תפקוד השרשרת המטבולית הרציפה הם חומצות שומן קצרות שרשרת, המקוטלות בעיקר על ידי תאי מעיים ואינן עוברות סובלימציה ברקמת השומן, וחלקן אף מעכבות ליפוגנזה ומדכאות תיאבון. לפיכך, מיקרוביוטה מלאה מנצלת כמעט לחלוטין את אנרגיית הסיבים ומגינה על המארח מפני השמנת יתר, גם אם הוא משתמש לרעה בפחמימות מהירות.

בניגוד למיקרופלורה רגילה, "מיקרוביוטת השמנת יתר" היא מונוטונית בגלל המינים החסרים, סוגים או משפחות שלמות של חיידקים, ולכן היא אינה מסוגלת ליצור שרשרת מטבולית רציפה. מאחר שסוגים שונים של סיבים מתפרקים על ידי נציגים רבים של המיקרוביוטה, היעדר חלקם אינו חוסם את תחילת השרשרת המטבולית וסיבים תזונתיים מתפרקים בבטחה למטבוליטים ביניים. בתורו, היעדר מינים חיידקיים המפרקים באופן ספציפי מטבוליטים ביניים מוביל להצטברותם של האחרונים בלומן המעי. בניגוד לסיבים, מטבוליטים ביניים מסוגלים להיספג בגוף, כולל הגדלת הרזרבות של רקמת השומן. לפיכך, "מיקרוביוטת ההשמנה" מכילה מעין פערים שדרכם "זורמת" אנרגיה לגוף האדם.

ה"מיקרוביוטה של השמנת יתר" לכאורה נתמכה על ידי ניסויים על השתלת צואה מאנשים בעלי מבנה גוף שונה לעכברים סטריליים. כדי להוציא גורמים אחרים, המיקרוביוטה להשתלה גויסה מ-8 תאומים, שזוגותיהם נבדלו בנוכחות והיעדר השמנת יתר, ועכברים, שקיבלו מיקרוביוטה מאנשים בעלי מבנה גוף שונה, חיו בנפרד. למיקרוביוטה שמקורה בתאומים שמנים היה הרכב מינים דל בהשוואה למיקרוביוטה המגוונת יותר של תאומים בעלי גוף תקין.

כתוצאה מהניסוי, עכברים שקיבלו את "מיקרוביוטת השמנת יתר" הראו עלייה משמעותית בשומן הגוף כבר ביום ה-8 לאחר ההשתלה. יחד עם זאת, מסת השומן בעכברים שקיבלו מיקרוביוטה מתאומים בעלי משקל גוף תקין נותרה ללא שינויים משמעותיים לאורך הניסוי.

בנוסף, מחברי המחקר הזה החליטו לבדוק את ההדבקה של השמנת יתר. לשם כך, העכברים שהתקבלו כתוצאה מהשתלה של מיקרוביוטות שונות הוכנסו לכלוב משותף לאחר 5 ימים. הבקרה של משקל הגוף והרכב הגוף ביום העשירי לחיים משותפים הראתה שעכברים שקיבלו את "מיקרוביוטת ההשמנה" צברו פחות שומן מאשר עכברים דומים בחלק הראשון של הניסוי (חיים בבידוד), ולמעשה לא היו שונים ממגורים משותפים. עכברים שקיבלו מיקרוביוטה מתאומים בעלי מבנה גוף תקין. ניתוח מיקרוביום הראה עלייה במגוון המיקרוביוטה בעכברים שקיבלו בתחילה "מיקרוביוטת השמנת יתר" אחידה. חשוב לציין, עכברים רזים שקיבלו בתחילה מיקרוביוטה מגוונת לא חלו בהשמנת יתר מהגרים המשותפים שלהם.

ניתוח של מטבוליטים במעיים הראה כי לאחר מגורים משותפים בעכברים שקיבלו תחילה את "מיקרוביוטת ההשמנה", חלה ירידה בדיסכרידים ועלייה בחומצות שומן קצרות שרשרת. כך, נמצא כי מיקרוביוטה מגוונת מגינה מפני התפתחות השמנת יתר, והשתלה או העברה טבעית של מיקרוביוטה כזו לעכברים שמנים מובילה לנורמליזציה של משקל הגוף.

סיכום

יש לציין כי עכברים הם קופרופאג'ים, מה שמקל מאוד על חילוף טבעי של מיקרוביוטה בין תושבים משותפים. עם זאת, ניתן להסביר את תוצאות המחקרים על המיקרוביוטה והאפידמיולוגיה של השמנת יתר בבני אדם גם על ידי חילופי מיקרופלורה באמצעות אינטראקציות חברתיות.למעלה, דיברתי על איך ללכת לגן מגביר את המגוון של המיקרוביוטה, אבל החלפת המיקרופלורה יכולה להתרחש גם דרך קשרים חברתיים אחרים ועלולה להשפיע על הסיכון להשמנה. כך למשל, ניתוח התיעוד הרפואי של 1,519 משפחות של אנשי צבא אמריקאים איפשר לקבוע כי מדד מסת הגוף של בני משפחה לאחר שיבוץ לתחנת שירות חדשה תוך 24 חודשים השתנה בהתאם לאינדיקטורים של אוכלוסיית בני המשפחה. האזור. המחברים של זה ושל 45 מחקרים דומים אחרים מצביעים על כך שהבדלים במבנה הגוף שלנו מזה של הסביבה הקרובה יכולים להגביר אי נוחות פסיכולוגית, וזה, בתורו, משפיע על התנהגות אכילה ופעילות גופנית. עם זאת, ניסיונות להוכיח קשר סיבתי זה עד כה לא צלחו. בינתיים, חילופי מיקרוביוטה דרך הסביבה ומגעים ישירים יכולים להסביר את התופעה הזו.

בהקשר הזה, גם ניסיון החיים שלי יכול להיות מעניין. אני עצמי עדיין דרש והאמרה "לא להאכיל סוסים" היא עלי! ומאז שהכרתי את אשתי, היא התחילה לרדת במשקל משנה לשנה. נכון, היא מעולם לא סבלה מהשמנה, אבל מתחילת הקשר שלנו היא ירדה במשקל בצורה ניכרת. עוד כסטודנטית היא התבדחה שהדבקתי אותה בתולעים שלי, אבל ברגע שהגעתי לעבודה במעבדה בדקתי הכל ולא מצאתי דבר כזה. ואז, בפעם הראשונה, הצעתי שהעניין עשוי להיות במוזרויות של המיקרוביוטה שלי, שאשתי אימצה בהדרגה. לצערי, אי אפשר ללמוד את התכונות הללו במעבדה שלנו, אז שלחתי דגימה של "העולם הפנימי" שלי לאטלס לניתוח. על תוצאות הניתוח אכתוב במאמר הבא, בו אספר בהרחבה על שיטות תיקון המיקרוביוטה על מנת להפחית במשקל הגוף (עדכון: סיפור על התוצאות).